癌症治療曙光乍現：淺談癌症免疫療法（上）
文/王鳳宇
編/陳庭亞
一談到癌症，相信許多人都聞之色變。的確，根據世界衛生組織（WHO）提供的統計資料看來，每年平均有一千八百萬人被診斷罹癌；而每六名死者中就有一位死於癌症。而根據中華民國衛生福利部的統計數據，107年度國人十大死因中，死於惡性腫瘤（腫瘤）的人數更是高居首位！究竟得了癌症可不可怕、而目前臨床上又有哪些對策呢？
目前癌症的治療方式大致可分為兩大類：專一性 及非專一性。非專一性的治療就是大家熟知的放射線療法（放療）(註 1)及化學療法（化療）。利用放射線的照射及化學藥物的作用，使得病灶周圍的細胞死亡，進而達到殺死癌細胞的目的。而專一性治療則有手術切除、標靶治療等，針對腫瘤細胞生長過程中一些重要的調控點進行抑制，以達到專一性抑制腫瘤生長甚至殺死腫瘤細胞的結果。
即便如此，非專一性的療法往往對病患造成極大的副作用（免疫力低下等），而臨床上，標靶藥物亦有許多抗藥性的現象發生，因此隨著科技的進步，新一代的標靶藥物紛紛推陳出新，為拯救癌症病患盡一份心力。看到此處，你們或許會發現上述的治療方式都是利用「非自然」的方式抵抗腫瘤細胞的侵襲。那麼，有沒有辦法以「自然」的方式來對抗腫瘤呢？
我們體內的免疫系統就是最天然的方式。
事實上，19世紀末就已經有科學家著手研究利用自身的免疫系統去消滅癌症（提升抗腫瘤之免疫力、注射淋巴細胞等），但直到最近40年內，所謂的癌症免疫療法才有較顯著的臨床進展。在開始介紹免疫療法前，讓我為你們做個免疫學的基本介紹。
一、 免疫系統概述
免疫系統是生物體內的一套防禦系統，其有辦法抵禦外來生物的攻擊，小至病毒大至寄生蟲。一般而言，我們體內的免疫系統有三道屏障能抵抗外來病原體的攻擊。第一道便是所謂的表層屏障（如：皮膚、黏膜），其中又細分為物理、化學、及生物性屏障，此處便不多做贅述。第二道屏障稱為先天性免疫系統（Innate immunity），當病原體穿過了表層屏障後，體內對抗這些入侵者的系統便切換成為先天性免疫系統（如：皮膚割傷後，細菌侵入微血管）。先天免疫系統的特點為：非專一性、無記憶性。
現在想像你的皮膚上有個開放性的傷口，而傷口周圍的細菌大舉入侵受傷的組織，此時血管中的遊走的白血球會分泌一種特殊的蛋白質稱為細胞激素（cytokine），細胞激素會吸引免疫細胞聚集到感染區域攻擊病原體。當遭遇到感染後，微血管的通透性增加，大量免疫細胞湧入受傷的區域，這也是為什麼你的傷口會感到紅、熱、腫、痛的原因。而第一時間趕到的便是嗜中性球，他是我們血液中含量最豐富的白血球，其體內的顆粒含有多種毒素能將病原體殺死。
*題外話：如果有機會看到身體感染時的血液檢驗報告，你會發現你的嗜中性球的數量暴增，這是一個急性發炎很重要的指標！
接下來，第三道屏障就是本篇文章的主角，稱為後天免疫系統（adaptive immunity）。本篇所介紹的免疫療法牽涉到的機制就是後天免疫系統的範疇。後天免疫系統最厲害的地方莫過於他有記憶及專一性了。簡單來說，後天免疫系統能「記住」我們曾經被哪些病原體攻擊過，並且能夠專一的擊退他們。參與後天免疫系統的細胞稱為淋巴細胞，主要有T細胞及B細胞兩種。
T細胞(註 2)負責辨別「非自身」的標靶。先天免疫系統攻擊完病原體後，些許病原體的碎屑遺留在血液中，會被一群稱為抗原呈現細胞（antigen presenting cell, APC）的細胞攝入，在細胞內進行一系列的處理，最後由主要組織相容性複合體（major compatibility complex, MHC）(註 3)這種分子「展示」在APC表面（見圖二），此過程稱為抗原呈現（antigen presentation）。經過抗原呈現的步驟後，T細胞會透過其表面的「T細胞受體」（T cell receptor, TCR）(註 4)去辨認抗原並進行毒殺及促進免疫功能。
B細胞主要有兩種功能，第一個是協助T細胞的活化、第二個則是利用抗體去辨認及清除病原體。首先來談談B細胞如何協助T細胞活化。就跟T細胞一樣，B細胞表面亦有專一性的受體，稱為抗體（antibody）。抗體辨認到病原體後，B細胞會將病原體吞噬並分解，最後呈現在B細胞表面（沒錯！B細胞屬於APC的其中一種）。接著，T細胞會去辨認B細胞所呈現的抗原片段，然後被活化。被活化的T細胞除了具有消滅病原體的能力外，亦會分泌化學物質活化B細胞。
再者，受到活化的B細胞會開始分裂並產生其子代細胞，稱之為漿細胞（plasma cell）。漿細胞能夠不斷的分泌抗體至血液中，游離的抗體隨著血液及淋巴流至全身，只要遇到病原體便會與其結合。被抗體抓住的病原體會被補體系統（complement system）或吞噬細胞消滅。此外，遭遇到第一次的病原體攻擊後，B及T細胞會分化出一類記憶型細胞，有助於人體在再次遭遇到相同病原體攻擊時能更快速的進行反制。
二、 免疫療法的歷史演進
早在19世紀末，一位名為柯雷（William B. Coley）的醫生發現手術後受感染的癌症病患，其復發的情況比沒受感染的病患來得低許多。他認為病患體內的感染刺激了人體中某些機制去抵抗癌症。但由於放射線療法的發展，使得柯雷醫生的這套說法在當時不被重視。直到1970年代，學界發展出一套稱為「免疫監視」（immunosurveillance）的假說。其大意是指癌細胞其實一直存在你我體中，一旦腫瘤細胞逃過了免疫系統的監控，腫瘤便會開始生長。不過此一觀念直到2001年才被科學家廣泛接受。值得一提的是，被稱為「現代腫瘤免疫學之父」的Dr. Lloyd J. Old在1959年造出了鼎鼎大名的「卡介苗」（BCG），他發現注射卡介苗的動物對腫瘤生長有更強的抵抗力，此一發現與柯雷醫生的發現有著異曲同工之妙。
1980年代，被稱為癌症免疫治療先驅的羅森伯格（Dr. Steven A. Rosenberg）醫生開始嘗試施打「介白素-2」（interleukin-2, IL-2）及「干擾素」（interferon, IFN）的療法，這些蛋白質能促進免疫系統的活化，其中，IL-2更是T細胞的生長因子，他能夠促進T細胞的增生。換句話說，他想藉由增強病患的免疫力來達到消滅腫瘤細胞的效果。但此療法對於病患的副作用極大，原因是病患的免疫活性過強，反而造成許多自體免疫疾病（免疫細胞強到攻擊自體組織及器官）的症狀，而且只適用於少數癌症。另外，他也試著將病患的「腫瘤浸潤淋巴細胞」（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）取出，在體外利用IL-2進行T細胞增生後再注入病患體內。此一用意在於利用人工方式篩選出對腫瘤具有高細胞毒性的成熟T細胞，以達到提高免疫力的結果。換句話說，就是挑選菁英中的菁英去對抗腫瘤細胞， 此療法稱為過繼免疫療法（adoptive cell transfer, ACT）。可惜的是，效果仍然不彰。
講到這邊，大家或許會好奇，明明提升了患者的免疫力，為什麼腫瘤還是存在呢？這就得從剛剛提到的「免疫監視」假說講起了。這一連串的過程包含三個時期：消滅（elimination）、平衡（equilibrium）、逃離（escape）。在消滅期這個階段，腫瘤細胞會被免疫系統辨認並毒殺；然而，有些腫瘤細胞演化出一些能躲避免疫系統攻擊的機制，這些腫瘤被免疫系統篩出並存活，此時期稱為平衡期。過了平衡期後，那些適應體內環境而不被毒殺的腫瘤細胞生存下來，順利的逃避了免疫系統的辨認，永存宿主體內，稱之為逃離期。
那麼，腫瘤細胞會利用哪些方法來躲過免疫系統的攻擊呢？以下列舉幾個供各位參考，除了這些因素以外還有許許多多可能造成腫瘤細胞逃避的結果。
1. 抗原呈現相關蛋白缺失：因為抗原呈現的過程中牽涉到許多的蛋白質，如果腫瘤的基因突變將可能使這些蛋白質出現異常甚至缺失（loss），也就是在細胞內完全找不到這些蛋白。此時，腫瘤抗原無法順利被表現，T細胞也無法順利的辨認並毒殺腫瘤。因此，免疫力再好也是白搭！
2. 腫瘤細胞表現免疫檢查點分子：關於免疫檢查點（immune checkpoint）分子將會在下集做更詳細的介紹，他是最近幾年非常火紅的研究領域及臨床應用。現在各位只需要知道，某些腫瘤細胞表現的抑制型免疫檢查點分子會去抑制免疫細胞的活性，達到逃避的效果。所以同樣地，就算再怎麼刺激T細胞，只要抑制型的分子一跟T細胞表面的受體結合，T細胞的活性便被抑制，也是白搭！
下集文章將會針對現今的腫瘤免疫療法有更進一步的介紹，並且概述目前所遭遇到的瓶頸。
註：
1.放射線療法目前也已發展出較具專一性的治療方式，但非此篇文章重點，故不多做贅述。
2.事實上，T細胞還可粗略分為胞殺型（cytotoxic）及輔助型（helper）T細胞，他們分別扮演了不同的角色。
3.人體中的MHC又稱為人體白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA），你有機會在血液檢查報告上看到。
4.人體內的運作非常的複雜，其必須仰賴成千上萬的細胞互相溝通。細胞間溝通的方式很多種，其中一種就是依賴所謂的「配體-受體」。配體與受體是專一性配對的一對分子，就如同鑰匙與鎖一樣。舉個簡單的例子：胰島素被胰島分泌出來後會與胰島素受體結合，才能達到降低血糖的目的。
參考資料
3. THE BASICS OF THE IMMUNE SYSTEM
4. Steven A. Rosenberg, Nicholas P. Restifo. (2015). Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science, 348(6230), 62–68. doi: 10.1126/science.aaa4967
作者/王鳳宇
主修生命科學與電機工程的斜槓青年 | constantly confused @NTHU.
